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走进GMP基础知识之水系统培训的世界

在这GMP的旅程中，水系统培训成为了我们关注的焦点。让我们一起这一领域的奥秘，了解水系统在制药工艺中的重要性。

一、水系统的轮廓概览

水系统，一个关乎制药品质的基石。当我们谈论水系统时，背后涉及到的是一系列重要的指南和法规。参考的指南如《USP31/1231－Water for pharmaceutical purposes》、《FDA检查指南》等，为我们提供了方向。制药用水种类繁多，包括纯化水、注射用水、纯蒸汽等，每一种都有其独特的制备工艺和用途。

二、工艺用水的质量

说到制药工艺，水的质量至关重要。纯化水、注射用水和纯蒸汽，每一种都有其严格的标准。在《中国药典》2020版中，对工艺用水的质量标准有着明确的规定。纯蒸汽的质量尤为关键，它不仅要求冷凝水符合WFI标准，非冷凝气体的含量也有严格限制。

三、水处理原理与设计之美

水的处理过程是一个精密而复杂的工程。从基本流程到水的纯化，再到各种预处理、反渗透、超滤技术，每一步都关乎到最终的水质。而水系统的其他组件，如各种管道、阀门等，也都在其中发挥着重要作用。

四、理化指标的深思熟虑

在水系统中，理化指标的考虑不容忽视。每一个参数都关乎到最终产品的质量和安全性。

五、微生物指标的严格把关

除了理化指标，微生物指标也是水系统的核心关注点。有效的处理和控制微生物及细菌内毒素的污染，是制药用水系统的关键任务之一。

六、工艺用水的质量监控

为了确保工艺用水的质量，监控是必不可少的环节。只有经过严格监控的水，才能确保产品的质量和安全性。

七、水系统的验证之旅

水系统的验证是整个过程的压轴环节。通过验证，我们可以确保水系统的稳定性和可靠性，为制药工艺提供有力的支持。

在这整个旅程中，我们深入了解了水系统在制药工艺中的重要作用。只有掌握了水系统的知识，才能更好地为制药行业服务，确保产品的质量和安全性。让我们一起继续这个领域的奥秘，为人类的健康事业贡献自己的力量！

（一）蒸汽特性与水处理

当含有不凝性气体的蒸汽在122℃下对多孔介质进行热交换时，其效能会显著下降，效果减弱至八百分之一。以空气为例，其热阻竟是铜的约一万二倍。在蒸汽的奇妙世界时，我们不得不提干燥度这一概念。从液态水到完全干燥的饱和蒸汽，干燥度扮演了关键角色。若含水量过高，会出现水汽共腾的现象，直接影响灭菌效果，导致灭菌不完全。我们还要关注过热现象。当湿饱和蒸汽完全汽化为干饱和蒸汽时，其温度仍为沸点。但若对饱和蒸汽继续加热，使其超过沸点，则产生过热蒸汽。过热的原因可能源于压力过大、夹套内蒸汽压力高于灭菌柜内压力，或是织物干燥过程中的水化热造成的局部过热。

（二）水处理原理与设计

水处理之旅从基本流程开始。预处理是首要环节，包括初滤、多介质过滤，以清除水中的悬浮物。接下来是凝聚或絮凝，以消除胶体。活性炭过滤或亚氢盐处理紧随其后，吸附杂质并软化水质，去除离子。进一步的水处理纯化步骤包括过滤、消毒、反渗透或离子交换以及蒸馏，旨在制备注射用水和纯净蒸汽。

原水的处理至关重要。天然水中含有多种杂质，如悬浮物、胶体和溶解物。这些杂质不仅可能污染水源，还可能引入微生物，对产品造成污染风险。必须精心处理原水。活性炭是吸附有机物的能手，其表面活化形成的含氧官能团具有强大的脱氯能力。它也可能助长细菌滋生，因此有时需要进行消毒。亚氢盐虽然具有抗菌性，但会产生盐类残留物。软化过程主要通过离子交换去除钙、镁离子。

（三）预处理技术详解

预处理技术在水处理中占据重要地位。预过滤旨在去除源水中7至10微米的固形污染物，保护下游部件免受性能影响。预过滤包括粒床过滤器，如多介质或沙床过滤器，以及用于较小水系统的套筒深层过滤器。这些通常位于预处理系统的开头，需要定期进行微生物控制。

活性炭是另一种关键预处理技术。颗粒活性炭能吸附低分子量的有机物和氧化添加剂，如氯和氯胺化合物，从而使水达到一定的质量。活性炭床的使用需要考虑诸多因素，如细菌生长、通道形成、有机物吸附能力、流速和接触时间等。控制策略包括监测水流速和压差、消毒、反冲以及碳床的更换频率。

化学添加剂在水处理中也发挥着重要作用。它们用于控制微生物、增强悬浮固形物的去除能力、去除氯化合物、防止水垢的形成以及调节pH值等。使用消毒剂、絮凝剂、氯化合物去除剂以及pH调节剂等化学添加剂，旨在优化水处理的效率和效果。

在这个经过精心编织的水处理世界里，每一个步骤、每一个技术都有其独特的价值和意义。只有深入理解并妥善应用，才能确保水质的纯净和安全。这些添加剂在水处理过程中被视为临时性的辅助物质，因为它们主要在后续的工艺步骤中会被去除，或在最终的水中不存在。为了确保水质的安全与纯净，对添加剂的严格控制至关重要。这些添加剂的浓度需要保持在一个连续有效的范围内，后续的监测工作则确保这些添加剂被成功去除。

（4）有机物净化

有机物净化设备采用大网状弱碱性阴离子交换树脂，能够有效去除水中的有机物和内毒素，并且可以通过适当的盐溶液进行再生。运行的关键点包括有机物净化能力、活性树脂表面的粒子状况、化学和微生物污垢的控制、流速、再生频率以及树脂碎片的脱落等。为了保障水质安全，需要进行TOC检测、反冲操作、监测水压，并在下游使用过滤器去除树脂细末。

（5）软水器

软水器位于消毒剂去除单元的上游或下游，通过钠基阳离子交换树脂去除水中硬离子，如钙离子和镁离子等。这些硬离子可能会污染或干扰下游工艺设备的性能，如RO膜、去离子设备和蒸馏设备。软水器还用于去除低亲和力阳离子，如氨离子。

4、反渗透技术

反渗透技术在美国的航天和国防领域有着广泛的应用。为了解决宇航员在太空中的长期生存问题，逆渗透膜技术被采用，将宇航员的排泄液回收过滤，转化为生活用水。反渗透膜时常被称为太空膜，用其生产的水也被称为太空水。

反渗透单元采用的是半透膜，即RO膜。这种膜上的小孔大小适中，允许水分子通过，但阻挡水合化学离子。影响RO膜性能的关键因素包括pH、温度、膜前后压差等。适当控制下，RO膜能够改进化学、微生物、内毒素的质量。当在盐水端液面上施加一定压力时，水分子就会由盐水端向纯水端迁移，这就是反渗透现象。通过反渗透设施，我们可以得到纯水。其关键在于有选择性的膜（半透膜）和一定的压力。

目前，较高选择性的反渗透膜元件除盐率可以高达99.8%。影响RO膜性能的主要因子是渗透回收率，即透过膜的水量与排出水的水量之比。回收率通常是75%，并且对于大部分杂质能达到较高的净化效果。为了提高纯度，可以通过调节pH、温度等因素，并预先去除源水中的氨盐，再通过第二个RO膜。

其他与RO单元有关的设计和操作因素包括膜材质、化学和微生物污垢、膜与密封的完整性等。控制内容包括进水的适当预处理、选择适宜的膜材质、完整性挑战、膜的设计和热耐受力等。为了提高微生物的控制并避免生物污垢，开发了能够承受消毒水温的RO单元。RO单元可以单独使用或与DI和CEDI联合使用，以提高操作和质量。

5、超滤技术

超滤技术虽然使用较少，但其在特定领域有着独特的优势和应用价值。

6、蒸馏技术

蒸馏技术通过热蒸发、除雾沫、水蒸汽冷凝来实现化学和微生物的纯化。不同的蒸馏设计包括单效、多效和蒸汽压缩等。对于蒸馏来说，预先去除水中的硬度离子和硅类杂质至关重要，因为这些杂质可能结垢或腐蚀热交换器表面。也需要去除那些能与水一起蒸发和冷凝的杂质。即使采用先进的蒸馏工艺，也无法绝对去除所有的污染离子和内毒素。大部分蒸馏过程能够实现至少3-4 log值的杂质浓度降低，这是评估蒸馏效率的重要指标之一。在这个过程中，我们需要关注一系列可能影响蒸馏效果的因素。

我们需要关注挥发性有机杂质的遗留，如三卤甲烷。气态杂质如氨和二氧化碳也是我们需要重点考虑的因素。除此之外，不完全的雾沫消除、蒸发器溢流、不适当的排水等问题也不容忽视。冷凝器和蒸发器中的滞水、泵和压缩机密封设计、蒸发器和冷凝器泄露以及电导（质量）变化等问题同样会影响蒸馏效果。

对于控制这些因素，我们可以采取一系列措施。例如，进行初步的二氧化碳去除步骤，以消除溶解的二氧化碳和其他挥发性或非冷凝杂质。可靠的雾沫消除器可以最小化进水中的液滴夹带。我们还可以通过目视或自动的高液位指示来检测沸腾器溢流或过沸现象。

在水系统的其他组件中，微生物保留型过滤器是一个重要部分。这种过滤器通过筛分和吸附载留现象来过滤微生物，其中吸附现象由额外的粒子与过滤器之间的静电相互作用增强。对于这种情况，我们应使用疏水型过滤器。我们需要关注气体过滤器被贮罐水蒸汽的冷凝水堵塞的问题，这可能会造成贮罐的机械损伤。

紫外消毒也是水系统中的一个重要环节。能发出254-nm波长的低压UV灯在消毒中用于微生物控制，也用于化学纯化，破坏臭氧。我们需要关注充分的UV强度和停留时间、灯泡使用老化和UV照射强度的逐渐降低等问题。影响紫外消毒的主要因素包括波长、强度、照射时间等。为了增强紫外消毒效果，我们可以在靠近使用点的位置安装紫外灯，并后面安装0.45μm或以下的过滤器以防止被紫外杀死的细菌污染纯水。

贮罐也是水系统中的一个重要部分。与制药用水接触的贮罐材料需要耐腐蚀、无污染、无毒、无味、易清洗、耐高温的特性。为了确保制药用水的质量，我们需要对贮罐的材料及制造进行严格的要求。

为了确保制药用水的质量，我们需要全面控制水系统中的各个环节，从蒸馏到微生物保留型过滤器、紫外消毒以及贮罐等，都需要我们严格把控，确保每一个细节都符合标准，以保证制药用水的质量。工艺用水贮罐的制造与选用

通常，工艺用水贮罐采用高级别的316L不锈钢材料，以确保其耐腐蚀性和长期稳定性。而与工艺用水不直接接触的部品、零件则可使用304L或1Cr18Ni9Ti不锈钢。这种精心选材不仅保证了水质的安全，还延长了设备的使用寿命。

这些贮罐的设计独具匠心，罐盖、人孔和罐底阀门等零部件均方便拆卸和清洗。更值得一提的是，所有可拆卸的零部件都采用了卫生连接方式，有效防止了污染。这些设计细节确保了没有液体残留或死水段，从而大大减少了微生物滋生的可能。

罐体结构严谨，决不允许出现裂纹、开焊或变形。罐内及可拆卸零件的表面光洁度极高，没有任何影响表面光滑的缺陷。为了达到这一标准，内部表面采用了机械抛光加电抛光的技术，使其光洁度达到Ra=0.6μm的标准。

为确保贮罐不受潮湿空气的侵蚀，其保温层外层使用了厚度为约0.5mm的材质进行密封包裹。这种处理确保了保温后的贮罐表面光滑平整，无任何颗粒物质脱落。特别在制药行业中，我们坚决避免使用可能脱落的保温材料，如石棉或水泥抹面。

在实际应用中，由于厂房空间的限制，可能需要多个贮罐。这时，连接管道的设计和施工变得尤为重要。我们特别注意避免死水管和盲管的出现，确保水流能顺畅地流过每一个供水点和回水管道。这样的设计满足了工艺用水系统对微生物控制的严格要求。

关于贮罐的种类与选用，大的贮罐虽然内表面积大，但水流速度低，容易滋生微生物。为解决这一问题，我们采用了通气技术来保持压力平衡。我们也认识到贮罐顶部通气区域的低温点是水系统污染的风险点。在设计中对这一点进行了特别处理。

为了确保系统的安全运行，我们为贮罐配备了液位控制器和其他安全装置。在国外，一些先进的系统甚至配备了在线灭菌设备。当采用纯蒸汽灭菌作为在线灭菌方法时，必须使用耐压的贮罐，并安装安全阀。耐压贮罐的费用相对较高，我们可以根据实际的灭菌方法和需求来选择合适的贮罐类型。

为了进一步提高系统的安全性，我们还为贮罐设置了高纯氮充氮保护功能。在贮罐顶部安装了除菌级疏水性过滤器，并采取了一系列措施防止蒸汽在过滤器内积存冷凝水后长菌。我们还为贮罐设置了喷淋装置，以便于在线清洁和防止微生物污染。

在分配系统中，我们注重管道的坡度设计和内部设计流速。适当的坡度有助于管道的排水，而合理的流速则有助于防止死水段和积水存在。为了满足制药工艺对水质微生物控制的要求，管道内的流速设计为2~3m/s。这样的设计确保了水质的稳定和安全。我们的工艺用水贮罐及其配套系统都经过精心设计，以满足制药行业的严格要求和高标准需求。在深入剖析管道内部水流及其控制微生物污染的重要性时，我们不仅要关注水流本身的动态，更要确保水流的雷诺数Re达到10000，形成稳定的湍流状态。这种状态下，水流的动力学特性能够有效抑制微生物生长的环境条件。

关于输水管径的确定，这是一个综合考量经济流速、设计秒流量以及管道内流速的水力学问题。公式di=18.8(Qg/ν)1/2为我们提供了一种科学计算方法，其中di代表管道的内径。在确定管道直径的我们还要考虑到流体阻力的问题，管径越大，阻力损失越小，这在动力需求上是经济的。但也需要满足工艺用水系统水流状态为湍流的要求。

管道与分配系统的设计关乎整个系统的运行效率和安全性。管道应倾斜设计，确保水能顺畅排尽，不留积水。卫生设计的设备和连接也是关键一环。我们采用316L不锈钢管材，其内壁经过抛光和钝化处理，确保水质的纯净。分配系统循环也应无死角、无滞留点，并配备合理的取样口。

在阀门的选择上，我们应避免使用球阀，而应选用隔膜阀和单向阀。T形阀的堰紧贴主管内部轮廓线，几乎不存在滞留区域，适合在主环路和出口取样中使用。该装置由两个焊接在一起的阀组成，适应了各种应用场景的需求。在GMP和SAP阀中，我们极力减少死角区域。

膜片无菌隔膜阀的材料选择至关重要。阿法拉伐的膜片材料符合FDA CFR 21 第177部分的规定，并且大多数无菌膜片阀具有USP 24级别的VI合格证。在选择膜片时，我们需要考虑工作温度、流体的化学性质以及阀的开关次数。软性人造橡胶EPDM膜片适合大多数应用，包括高工作温度下的蒸汽消毒。PTFE膜片则提供了更高的化学稳定性和高温应用寿命。

在换热器的使用上，注射用水热交换可以换热或不换热使用。如果需要换热，应采用终端换热方式，并且换热后的水不宜再回到大循环中。换热器的设计也要避免死角、盲管和水滞留点。套管式换热器是注射用水用水点常用的冷却与加热设备。

从管道内部水流的控制到输水管径的确定，再到管道与分配系统的设计、阀门的选用以及换热器的配置，每一个环节都关乎整个系统的运行效率和安全性。我们在追求技术进步的更要确保每一个细节的精益求精，为工业生产提供安全、可靠、高效的用水系统。壳管式换热器被广泛应用于注射用水用水点的冷却与加热系统。其独特的设计特点包括易于排净和清洗，壳管结构有效避免了交叉污染的风险。该换热器具有出色的设计能力和尺寸定制灵活性，能够满足各种需求。

为了克服因热胀冷缩导致的管板与壳体或端板开裂泄漏，进而避免水质污染，该换热器采用双管端板式结构。这种设计确保了在热胀冷缩的情况下，依然能维持稳定的性能，保护水质安全。

板式换热器则在巴氏灭菌和常规加热冷却过程中展现出其优势，同样具备定制灵活性高的特点。为了避免制药用水受到冷却水的污染，板式换热器采用双壁板式板片设计。这种板片集成了更佳的传热效率和防止液体混合的功能，同时拆装简单，可以方便地增减板片以调节换热能力。

清洗球在制药用水系统中也扮演着重要的角色。它主要用于保持储罐内壁的湿润，防止微生物污染的形成，同时在线清洗，去除罐壁上的积聚物料。关于清洗球的主要技术参数，包括材质、抛光、喷流形式、清洗半径、工作压力和流量等，都是确保清洗效果的关键因素。

在制药用水贮罐方面，目前使用的水位指示装置主要有两类：可视液位计和电信号水位控制装置。虽然可视液位计使用较为普遍，但存在污染风险，因为其中的水段容易长菌，也不便于清洁和消毒。越来越多的电信号水位控制装置被使用，同时应避免使用侧管水位测量装置，应采用无盲端和死角的设施，如电子压感式水位计。

进水管、出水管、溢流管（可选）、排水管等也是制药用水系统中的重要组成部分。进水管和出水管的设计要考虑流量、管径以及必要的阀门安装。溢流管则用于控制贮罐内部的更高水位。排水管的设计要考虑到放空贮罐和排出在线清洗（CIP）时使用的清洗液，同时要确保排水管道的隔离和适当的阀门安装。

在贮罐的顶部，需要安装除菌级疏水性过滤器，以避免贮罐内吸入的二氧化碳对水的电导率产生不良影响。可以采用充氮保护的措施来保持贮罐内部的正压。

在水的净化过程中，硅质作为一个重要组分，其操作不当可能会进入制得的水中。尽管在电导率检测中未侦测到有机污染物，但我们可以利用硅质或总固体类型的检验来监测和控制这一问题。

关于pH值在电导率检测中的位置，它其实被看作多余的一个参数。pH值仅仅是一个数值，用于描述溶液的酸碱度。实际上，USP（美国药典）在制定电导率规定时，考虑了氯和氨这两种具有最不导电性质的物质。这一规定排除了那些无法达到的湿化学标准。电导率规定是基于限定浓度的氯离子和氨离子的电导率总和，同时考虑到水中不可避免的离子贡献、大气CO2的溶解以及Na+离子的CL-电平衡量等因素。这些因素的贡献取决于pH值引起的离子不平衡（见表1）。

表1展示了在不同pH值下，氯氨模型中做贡献的离子电导率。在线检测中引入电导率和TOC（总有机碳）检测是一个根本性的变革，这一改变在行业内得到了广泛的认可。对于实验室收集的样品，TOC与电导率检测可以离线进行，但由于取样过程中的外来污染可能导致虚假的高读数，因此在线收集的数据更为可靠。即便只有一个有效的数据点，连续的读数也能提供大量信息。这些连续的过程数据能让我们更好地了解水系统的实际使用和维护情况。

包装水的TOC和电导率检测面临一个难题。包装容器本身可能是无机或有机化学品，其浸出物会慢慢进入水中。对于散装水和包装水而言，在氧化物检查时，包装容器的有机溶解物可能导致有机污染物的检测出现高浓度。同样，玻璃容器也可能溶出无机物，如钠，这可以通过电导率检查发现，但湿化学方法却难以察觉。尽管大多数溶出物被认为是安全的，但其含量确实不低。这些高纯度水在包装系统中的质量可能会大大降低。一些包装容器的材质由于含有更多的溶出物，可能不适合用作水的载体。

至于水系统的微生物考虑，也是一个不可忽视的方面。微生物如水生细菌会在表面聚集繁殖，形成生物膜。这些生物膜的形成过程中，复杂的微生物群落在形成过程中会脱落。热原和细菌内毒素也是需要关注的项目。热原是由某些微生物代谢产物引起的，其中内毒素是造成热原反应的主要因素。不同的微生物，如革兰氏阴性杆菌等，都能产生内毒素，这是一种具有内毒素生物活性的物质，其化学成分广泛分布于革兰氏阴性菌的细胞壁层。

以上内容，希望能对您有所帮助。

在生物学领域，细菌内毒素是一个极为重要的概念。它的化学组成及生物活性对于理解其对人体健康的影响具有关键作用。细菌内毒素，英文称作Enolotoxin，是G-菌细胞壁上的特有结构。这一结构由多糖脂质及蛋白质三部分组成的复合体构成，其中主要的化学成分为脂多糖中的类脂A。

自1890年细菌内毒素的概念被提出以来，随着生物学、物理化学、免疫学以及遗传学的进步发展，我们对细菌内毒素的认识逐渐深入。细菌内毒素是不稳定的，需要在低温条件下保存，其提纯的内毒素LPS在工作中的稀释需要尽可能缩短时间并现配现用。由于其独特的结构特点，类脂A的提取显得尤为重要。它由四条主链和两条支链的脂肪酸与内酰胺连接组成，这种结构使得提纯的内毒素非常不稳定。为了保持其活性，需要在低温条件下妥善保存。一旦稀释，必须迅速完成并确保新鲜使用。

除了其化学结构外，细菌内毒素的生物活性也非常重要。它可以激活中性粒细胞等，释放内源性热原质，作用于体温调节中枢导致发热。它是一种外源性致热原，其强大的活性依赖于特定的化学成分和结构特性。这些特性使其成为一个重要的研究对象，对于我们理解人体的免疫反应和疾病过程具有重要意义。

在制药过程中，去除水中的热原也是一项至关重要的任务。为了确保药品的安全性和有效性，制药用水系统的设计建造都必须考虑去除热原的需求。多种工艺环节，如活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏等都是为了达到这一目标。这些工艺的选择和应用基于热原物质的理化性质，如耐热性强、可滤过性、不挥发性等特性。反渗透技术因其能够有效去除热原而被广泛应用在制药用水系统中。超滤膜虽然可以去除细菌，但在去除热原方面不如反渗透可靠。

细菌内毒素是一个复杂而又重要的研究领域。其独特的结构和生物活性使其在医学、生物学和制药领域具有广泛的应用价值。对于理解其结构、性质和影响进行深入的研究将有助于我们更好地应对相关疾病和制药过程中的挑战。人体热原的产生是一个复杂的生物过程，而其热原分子的质量范围则在80万至100万之间。这些热原分子在自然环境中形成复杂的热原群体，大小范围波动于微米级的极小端至微纳米级。为了确保药液或水的安全性，我们必须采用精确的技术手段去除这些热原。超滤膜作为一种重要的过滤手段，其分子量级的筛选能力必须达到极致，介于一万至八万之间，才能有效地截留这些热原分子。超滤技术以其动态过滤特性区别于微孔过滤的静态过滤方式，通过流动溶液的冲刷避免浓差极化层的形成。超滤技术通过超滤膜的应用可以有效地去除这些微小的热原分子。

除了超滤技术外，吸附法和蒸馏法也是去除热原的常用方法。吸附法通过使用活性炭、阴离子交换树脂等材料，能够吸附并去除热原。其中活性炭的应用最为广泛，常常与薄膜过滤器配合使用，以防止活性炭进入后续工序。蒸馏法由于其对于热原不具有挥发性的特点，因此能够高效去除热原。在多效蒸馏水机中，纯化水经过蒸馏后，热原物质被留在浓缩水中，而经过旋风分离法的离心分离后，无热原的蒸馏水被收集起来。这些方法一般可以使热原的污染水平降低多个对数单位。但需要注意的是，某些方法如老式蒸馏水机可能存在去除热原能力有限的问题。同时作为辅助措施的反渗透、微孔膜过滤等在除盐性能方面则不如蒸馏法有效。

在水系统中微生物的控制则主要通过消毒措施来实现。消毒方式包括热消毒和化学消毒两种。对于适合高温消毒的系统而言，常规的热消毒措施能够有效地抑制微生物的生长和杀灭生物膜内的微生物。然而对于已生成的生物膜，单纯的热消毒效果并不显著。此时化学消毒措施就显得尤为重要了。常用的化学消毒剂包括卤素化合物、过氧化氢、臭氧和过氧乙酸等。这些消毒剂通过形成活性的过氧和自由基来氧化细菌和生物膜。其中臭氧由于其半衰期短的特点，在消毒过程中需要不断加入以达到所需的浓度。同时UV的存在可以加速臭氧和过氧化氢的分解。对于制药用水系统而言，巴氏消毒是一种有效的低温灭菌方式。经典的巴氏消毒主要应用于食品工业中的牛奶消毒处理，同时也可以在制药用水系统中通过回路方式进行低温灭菌处理，这种处理方式能够有效地控制微生物污染水平并去除部分内源性微生物污染。尽管所有的消毒手段都提供了除去细菌和微生物的能力，但没有任何一种手段能够在多级水处理系统中完全去除全部细菌及水溶性的有机污染。因此在实际应用中需要根据具体情况选择合适的消毒手段进行联合使用以达到最佳的消毒效果。自从臭氧在十九世纪就被发现具有强大的杀菌能力以来，其在高纯水系统中的应用已经获得了广泛的关注。作为一种独特的消毒剂，臭氧在水处理领域展现出了其无可比拟的优势。特别是在制药用水系统中，臭氧的消毒方式已经成为一种重要的消毒手段。

臭氧的杀菌能力远超，其杀菌效果几乎是瞬时的。在水中臭氧浓度仅为0.3-2mg/L时，就能在短短的0.5-1分钟内杀死细菌。要达到相同的灭菌效果，例如使大肠杆菌杀灭率达99%，所需臭氧水药剂量仅是氯的0.0048%。臭氧对于病毒、孢囊、孢子、真菌和寄生生物等都有强大的杀灭能力。

臭氧不仅可以杀灭微生物，还可以氧化、分解水中的污染物。它的除臭、脱色、杀菌、去除酚、氰、铁、锰以及降低COD、BOD的效果都非常显著。尽管臭氧是一种强氧化剂，但其氧化能力是有选择性的，像乙醇这样的物质并不容易与臭氧发生反应。

需要注意的是，臭氧的半衰期很短，只有30-60分钟。它无法作为一般产品贮存，需要在现场制造。常用的制造方法是使用干燥空气或干燥氧气作原料，通过放电法或电解法得到臭氧。

经过臭氧消毒的水在用于药品生产前，应去除水中残留的臭氧。活性炭过滤、催化转换、热破坏、紫外线辐射等方法都可以去除臭氧残留。在制药工艺中，最常用的方法是紫外线法。具体做法是在用水点前安装一个紫外杀菌器，通过打开紫外灯来消除残留的臭氧。

在使用臭氧消毒时，需要注意水质及用水量的变化。当这些变化发生时，应及时调整臭氧的用量。水中有机物的含量也会影响臭氧的消毒效果。当水的混浊度增大或有机物含量很高时，臭氧的消耗量会升高，而其消毒能力则会下降。在实际生产中，对臭氧用量的调节有一定的困难。

另一方面，紫外线消毒也是一种重要的消毒方式。波长在200-300nm之间的紫外线具有灭菌作用，其中254-257nm波段的紫外线灭菌效果更好。紫外线的灭菌效果与紫外线的照射量不成线性关系，因此在实际应用中需要注意。

臭氧和紫外线各具优势。臭氧具有快速杀菌和灭活病毒的能力，而紫外线则在特定波段具有高效的灭菌效果。在实际的水处理过程中，可以考虑将臭氧和紫外线结合起来，以达到更为理想的消毒效果。在使用臭氧消毒时，需要注意水质及用水量的变化以及水中有机物的含量对消毒效果的影响。紫外线对于细菌杀灭的动态机制十分微妙。每当紫外线照射量加大，它并非按照常规的“剂量效应”模式直接杀灭一定数目的细菌，而是精准地杀死活跃在当下的某一特定百分比的微生物。这一机制类似于湿热灭菌的对数衰减规则，具体公式表达为：N/N0=e -KD。其中，N0代表紫外线照射前的细菌数量，N是照射后的存活数量，D是紫外线剂量，K是一个特定的常数。

紫外线杀菌装置的结构设计精巧，主要由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施组成。外壳通常采用铝镁合金或不锈钢等材质，其中不锈钢制品更为优越。为保证紫外线的有效反射和杀菌效果，外壳内壁要求具有高光洁度，反射率要达到约85%。装置的核心部分是紫外线杀菌灯，这是一种高强度低压汞灯，能够放射出波长为253.7nm的紫外线，这种特定波长的紫外线辐射能量占灯管总辐射能量的80%以上。为确保有效的杀菌效果，要求紫外线照射量至少达到3000μWs/cm以上，同时灯管的寿命通常不少于7000小时。

石英套管作为紫外灯的载体，因其污染系数小、耐高温和对特定紫外线的透过率高等特点而被选用。石英材料价格较高、质地脆弱、易碎。

紫外线杀菌装置的电气设施包括电源显示、电压指示、灯管显示、事故报警、石英计时器及开关等功能。但长期使用紫外线可能导致杀菌装置或其附近非金属材料的老化和降解，进而影响电阻率的变化。高质量的紫外杀菌器需满足杀灭率高于99.9%的要求，同时确保纯水或高纯水通过装置后电阻率的降低值不超过0.5MΩCM（25℃）。

以灯管表面温度40℃时的杀菌效率为基准，设定为效率的100%。当温度达到32℃和52℃时，效率会有所下降，大约在85%左右。为了提高紫外灯管的运行效率，通常会将其置于开口的石英套管内。这样的设计不仅可以散发掉灯管本身的热量，还能避免低温水对灯管发光功能的影响，使其周围温度保持在最佳的25-35℃运行状态。

说到石英套管，它的质量和壁厚直接关系到紫外线的透过率。石英材料的纯度越高，其透过紫外线的性能就越好。为了确保石英套管的清洁，需要定期使用无水乙醇进行擦拭，保持其清洁状态，通常每年至少清洁一次。

紫外线杀菌灯更适合长期连续运行，在进行杀菌前需要预热10-30分钟。为了减少灯的使用寿命损耗，应尽量减少灯的启闭次数。每次开关都会减少约3小时的使用寿命。为了保证紫外线杀菌灯的稳定运行，网路电压需要保持稳定，波动范围不得超过额定电压的5%。如果不稳定，应安装稳压器。

接下来谈谈水层的厚度对紫外线杀菌效果的影响。例如，对于水流速度不超过250L/h的管路，使用30W的低压汞灯对1cm厚的水层进行灭菌，效率可达90%。但随着水层厚度的增加，灭菌效率会逐渐下降。在实际应用中，如果水中含有芽胞细菌或泥砂污物，有效灭菌的水层厚度和水的流速都需要进行相应的调整。

除了紫外线杀菌，还有纯净蒸汽消毒的两种方式：100℃流通蒸汽消毒和高压蒸汽消毒。水系统微生物控制措施也十分重要。这包括采用卫生型设备、组件和连接，系统循环形成紊流，避免盲管和单路管；注射用水高温控制微生物生长；定期消毒和灭菌去除生物膜；除菌过滤和紫外灯杀菌；系统全密闭避免外界微生物污染；设备、组件、管道抛光度高以减少微生物附着可能。

在药用水的生产过程中，微生物污染的来源不容忽视。外部来源主要是源水，其质量必须满足饮用水标准。源水中的微生物可能危及到后续的生产过程。生产过程中单元操作环节和分配系统自身也可能是内部微生物污染的主要来源。这些微生物污染问题可以通过适当的系统设计和维护来降低和控制。除了微生物污染外，还需要关注内毒素问题。内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上发现并脱落的脂多糖，它们可能成为药用水中内毒素的来源。因此需要通过控制源水中内毒素和微生物的引入、减少系统中微生物繁殖等方式来最小化内毒素水平。同时可以通过各种方法来检测和监测内毒素的存在。

1、原水监控

对于工艺用水的源头，原水的质量至关重要。需要对水井进行全面检查，包括暴露部分、、周边污染情况、有害物质使用及水井维护。还需对原水储存设施进行审查，确保贮罐材质无腐蚀，遮盖物完好以防虫、鸟和动物侵入，并检查消毒措施是否得当。定期将原水送至卫生部门进行全面的检测，并获得详细的报告单。

2、在线监测

为确保工艺用水的持续质量，需进行在线监测。监测项目包括pH值、电导率（或电导）、温度、压力及流速。这些数据的实时分析有助于及时发现并解决潜在问题，确保工艺用水的稳定性。

3、取样

为确保工艺用水系统的正常运行及制备质量合格的水，应定期对系统进行全面的监控。取样是其中的关键环节。样品应从系统的各个关键部位取得，确保样品的代表性。对于特定的系统，如注射用水系统，由于微生物要求更为严格，可能需要更频繁的取样。

在分析用水取样时，有两个主要目的：进行中的控制和最终的质量控制。在进行中的控制主要关注系统中水的属性，而质量控制则更侧重于不同应用系统的水的属性。在取样过程中，应使用相同的递送装置从使用点收集样品。样品的质量代表性与取样点、取样程序密切相关。若存在过滤器，应在过滤器前后分别取样。对于微生物分析，样品需要中和消毒剂并立即进行检测或适当保存直至分析开始。流动水中的微生物主要来源于生物薄膜，其数量难以直接测定，通常通过浮游群体的指示来反映系统的污染程度。

对于化学分析，可以使用在线测试技术进行实时监控。不同于微生物属性，化学属性的检测通常不受软管退化的影响。通过验证测试法，可以在过程中检验化学属性并通过再现仪表找到使用点软管的质量问题。在选择微生物计数的检测方法时，需要考虑多个因素，包括检测的灵敏性、能检测出的微生物类型或种属、样品量、培养周期、费用及复杂性等。还需考虑取样后进行微生物计数检测的时间。样品收集后，可检测到的浮游细菌数量将随时间降低。

4、微生物计数

工艺用水系统的微生物监测旨在评估产出的水质的微生物质量。为确保质量达标，需进行微生物计数。产品质量标准应明确水质的微生物标准。通过数据趋势分析来维持适当的控制水平，并识别潜在的微生物污染风险。在选择微生物检测方法时，应考虑到系统的特定需求，并确保所选方法能够准确分离出与工艺控制相关的微生物数量和类型。还需要认识到没有一种单一的检测方法能够检测出所有可能的微生物污染，因此应选择综合考虑多个因素的检测方法。

在样品中，有些细菌可能会浮游、死亡或者不可逆地吸附到容器壁上，这会导致活细菌的数量减少。相反，如果样品容器没有被仔细清洁，容器内存在的低浓度营养成分可能会促进细菌的生长。在取样后，应尽早进行检测，以避免影响可回收细菌的数量。如果无法在2小时内进行检测，样品应保存在冷藏温度（2~8℃）下，并在最长12小时内保持其微生物属性。若条件受限，应在48小时内完成检测。需要注意的是，延迟检测可能会影响微生物计数的准确性，因此应对此进行研究并确定其存在和可接受性。

（1）传统培养方法

（2）仪器法

仪器法包括可视显微镜计数技术（如落射荧光和免疫荧光）、自动化激光扫描法、辐射测量、impedometric以及生物化学方法等。这些方法各有优缺点，其中优势在于其准确性、精确度以及与传统分析方法相比的试验有效性。仪器法通常能够在更短的时间内产生结果，有助于系统控制。其缺点在于样本处理量有限，可能需要较长的样本采集时间、昂贵的试剂以及人工集约的试样处理等。仪器法往往是破坏性的，无法完全呈现微生物的特性。尽管如此，仪器法仍然被广泛应用于水系统监督程序中。与传统培养方法相比，仪器法能够提供平衡的试验特性和更高的试验效率。

（3）建议的监测方法学

一些通用的监测方法最初来源于水和废水的检验标准。这些方法在制药用水的常规微生物监测中被广泛应用，用于观察CFU数量的变化趋势。尽管自引入以来，该出版物已经经历了几次修订，但这些监测方法仍然被普遍接受。不同的培养基、培养时间和温度可能会导致观察到的CFU数量增多或种类不同。在使用这些监测方法时，需要综合考虑各种因素。

延长培养期对于一些需要特定条件的微生物可能更为重要。当检测偏移或趋势时，采用交替培养条件可能会观察到稍高的读数，但这并不一定意味着有问题。某些交替培养条件使用低营养培养基可能会导致外表上更难区分的微生物菌落的发展。一些缓慢生长或需要延长培养时间的微生物种类可能会导致菌落大量死亡，这限制了它们的进一步表征和鉴定。

针对制药用水系统的监测，建议使用以下常规方法。需要注意的是，这些方法并不是仲裁性的，也不一定是最佳的微生物恢复方法。使用者需要通过试验不同的方法来确定哪种方法更适合监测水系统，并在过程中控制和质量控制用途中回收任何指定的控制种。其中，膜孔径为0.45微米的薄膜过滤器通常被认为更可取，即使样本中有些细菌的细胞宽度可能较窄。过滤过程的效率允许这些较小的细胞的高比率截留，并适用于这种应用。

当菌落计数低至使用最小限度样本体积无法检测时，应检验更大的样本体积以保证结果的菌落计数更具代表性。检验的样本体积取决于使用者的需求，包括确定的警报和活动水平、水系统的微生物控制能力以及结果的统计可靠性。为了检验更大的样本体积，可能需要改变实验技术。例如，当样本体积大于要求的2ml时，只能使用膜过滤法进行处理。通常使用的标准琼脂、标准平皿计数琼脂或TGYA等培养基也包含了一些特定的成分以促进微生物的生长和鉴定。

5. 微生物的鉴定

鉴定从水检测中获得的单个菌株对于了解可能对用水产品或工艺造成危害的特殊水生微生物至关重要。这些信息在识别产品或工艺中微生物污染的来源时也非常有用。通常，一群特定的微生物会从水系统中常规性地恢复。经过反复恢复和表征后，有经验的微生物学家可以根据少数可辨认的特征（如菌落形态和污染性）进行识别。这为减少典型菌落类型的识别数量、适当的化验员鉴定以及这些微生物的鉴别测试提供了捷径。深入了解水系统的警戒限、行动限与目标值

在水处理与制药行业中，我们时常会遇到“目标值”、“警戒限”和“行动限”这些专业术语。它们为水系统的运行、监控与维护提供了重要的指导。将详细解读这三个概念，并它们在保障水系统正常运行和产品质量中的重要作用。

一、目标值、警戒限与行动限的概述

目标值、警戒限和行动限是水处理及制药过程中关键的参数设置。目标值是系统所期望达到的理想状态；警戒限则是当某些参数或指标出现偏离时，发出的预警信号；而行动限则是当参数偏离到一定程度，需要采取行动进行纠正的阈值。

二、微生物标准的重要性

在USP纯化水和注射用水的要求中，虽然没有明确的微生物标准，但使用者需要根据实际使用情况和生产工艺的需求来建立相应的微生物标准。这些标准应反映水在生产和工艺应用过程中不会对质量造成负面影响的最大微生物水平。由于水系统可能具有多种用途，建立微生物标准时应采用最严格的要求。

三、水系统的验证与三级限度

水系统的验证是一个关键过程，包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）三个阶段。在验证过程中，需要为关键工艺参数和操作范围设定三级限度，即目标值、警戒限和行动限。这些限度在正常运行时应该被严格控制，以确保水系统的稳定性和产品的质量安全。

四、日常运行维护

水系统的日常运行维护也是验证的一部分。这包括制定维护保养SOP和记录、监控理化指标和微生物指标、维修和变更控制等。这些日常活动都是为了确保水系统的稳定运行和产品的质量安全。

通过对目标值、警戒限和行动限的深入理解，我们可以更好地控制水系统的运行，确保产品的质量和安全。在实际操作中，我们需要根据系统的实际情况和运行数据来设定和调整这些限度，以保证水系统的稳定性和产品的可靠性。加强日常运行维护，确保水系统始终在验证的范围内运行，为制药行业的持续发展提供有力支持。