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原创伽玛刀张南大夫：放射外科的副反应风险与应对策略
肿瘤的放射治疗在全球范围内的应用日益广泛，与此对放射外科相关技术的潜在毒性风险的认识也日益重要。将深入哪些患者面临SRS治疗副反应的风险较高，并讨论如何处理这些副反应。特别是放射性坏死这一领域，已成为临床中面临的重大挑战。
SRS治疗的副反应在文献中有详细描述。早期/急性AREs通常在辐射暴露后的几天内出现，而晚期影响则可能在治疗后数月甚至数年内出现。最令人担忧的是晚期AREs，其中包括脑白质病和放射性坏死等。随着放射外科的普及，对放射性坏死的诊断和治疗提出了严峻的挑战。放射性坏死是SRS最常见的副作用之一，但其真实发生率尚不清楚，部分原因是定义和诊断这种病理存在挑战。
放射性坏死的发生率和发展的危险因素：
放射性坏死是立体定向放射外科(SRS)最常见的副作用之一。尽管其发生率高度可变，但仍然是许多患者面临的重要问题。在临床实践中，我们观察到放射性坏死的临床表现有很大的差异，从无症状的患者到出现占位效应和神经功能下降的症状性患者。确定放射性坏死发展的危险因素是一个活跃的研究领域。已经发现一些独立因素，但人们对这些因素的了解仍然有限。最一致的因素包括每次分割放射剂量的增加、治疗体积的增大以及同步化疗。值得注意的是，反复接受SRS治疗的患者发生放射性坏死的风险更高。
对于放射外科治疗动静脉畸形和脑膜瘤的患者，放射性坏死的报道较为常见，其发生率高达23%-30%。随着更多颅内病变的识别和治疗，辐射诱发的副作用也相应增加。区分放射性坏死和肿瘤进展是一个重要的临床挑战，因为它们在显影时间和影像学表现上有重叠的特征。对于这一挑战，我们需要更深入的研究和更准确的诊断工具。
随着放射外科的广泛应用，对放射外科相关技术的潜在毒性风险的认识和管理变得至关重要。放射性坏死是SRS治疗的一个重要副作用，其发生率和发展受到多种因素的影响。我们需要更深入地了解这些因素，以便更好地预测和管理这一风险。对于这一领域的进一步发展，我们期待更多的研究和创新能够为我们提供更多有效的工具和策略，以改善患者的治疗效果和生活质量。伽玛刀张南大夫团队将继续关注这一领域的发展，并为患者提供最佳的医疗服务。治疗平台：LINAC与伽玛刀下的放射性坏死
关于治疗平台，如LINAC与伽玛刀，它们对放射性坏死发展的影响并未明显显现。从文献的报告中，我们看到的是一系列多变的结果，这些结果反映了放射性坏死病理生理学基础上的复杂多因素机制。在实际操作中，我们的医疗机构对于直径大于约3cm的病变，在SRS治疗之前会进行手术减压，以减小TV，尽力降低放射性坏死的风险。当需要进行照射时，我们的策略是在第二次SRS治疗中使用分割或外科减瘤来进一步减小TV。
关于化疗与全脑放疗联合治疗脑转移瘤的尝试，结果并不理想。正常组织毒性发生率过高，而生存率并未显著提升。随着越来越多的人选择SRS治疗替代全脑放疗，放疗与化疗之间的间隔时长变得模糊。近期，包括中枢神经系统渗透靶向治疗和免疫治疗在内的全身治疗的出现，增加了放射性坏死的发展风险。
在Colaco等人的研究中，接受系统免疫治疗的患者中有37.5%出现了放射性坏死。相较之下，接受靶向治疗的患者比例为25.0%，而接受化疗的患者则为16.9%。随着抗PD-1和联合免疫治疗与放疗的联合使用日益普遍，结果变得更为复杂。Martin等人的观察发现，联合免疫治疗和SRS治疗的患者放射坏死发生率较高，这一现象在黑色素瘤患者中尤为明显。Fang等人的研究并未在黑色素瘤患者中观察到这一趋势。关于免疫治疗与SRS治疗的最佳时机，目前仍存在争议。
在接受靶向治疗的患者中，也观察到不一致的结果。尤其是BRAF抑制剂维莫非尼的使用，显著增加了放射影像学和症状性辐射坏死的比率。相比之下，第二代和第三代BRAF抑制剂似乎并未增加这一风险。致癌驱动基因突变的肺癌患者或接受酪氨酸激酶抑制剂的患者中，也观察到放射型坏死发生率的增加。这些复杂的结果提示我们，不同的药物和治疗方法之间的相互作用可能对结果产生重大影响。
在这些复杂问题时，理解放射性坏死的病理生理过程至关重要。虽然没有一个明确的定义，但通常将其描述为：高剂量辐射导致健康脑组织死亡，并引发自我延续、炎症和脱髓鞘过程。这一过程涉及到多个因素之间的复杂相互作用，包括辐射剂量、药物类型、疾病类型和个体差异等。
随着技术的进步和治疗方法的发展，我们面临着新的机遇和挑战。我们需要更深入地理解不同治疗方法之间的相互作用，以便为患者提供最佳的治疗方案。我们也需要注意到放射性坏死风险的可能增加，并在决定治疗方案时考虑到这一点。放射性坏死是一种在高剂量放疗后常见的病理现象，主要出现在恶性和良性脑肿瘤以及动静脉畸形的治疗场景中。其主要组织学表现是凝固性坏死区域，周围环绕着脱髓鞘白质。
放射性坏死的生物学和病理生理学机制仍是一个引人入胜且具争议的话题。其中，高剂量辐射暴露后的内皮损伤被视为初始损伤，随后引发血管内血栓形成和缺血，最终导致凝固性坏死。这一过程深入揭示了放射性坏死发展的复杂性和多样性。
深入其机制，我们发现少突胶质细胞的损伤是其中的关键因素。辐射引起的局部缺血或内源性损伤会导致少突胶质细胞损伤，从而导致脱髓鞘。这一过程中，缺血和细胞损伤可能会激活并释放小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞来源的细胞因子。这些促炎细胞因子的上调，如IL-1 α、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和IL-6，能够启动趋化因子网络，如CXCL12/CXCR4轴，推动了病变的进展。
值得注意的是，乏氧诱导因子-1 α (HIF-1 alpha)在这个过程中也起到了关键作用。由活化的小胶质细胞释放的HIF-1 alpha可能导致血管内皮生长因子(VEGF)上调。放射性坏死区域中的VEGF升高早在治疗后4周就能检测到，这一发现已在辐射坏死的小鼠模型中得到证实。随着时间推移，VEGF的水平会进一步增加。
放射性坏死是一个复杂的病理过程，涉及多种细胞和分子机制。深入了解这些机制对于预防、诊断和治疗相关疾病具有重要意义。随着研究的深入，我们对这一领域的理解将不断完善，为未来的医学实践提供新的视角和策略。VEGF过表达促进血管生成并导致血管渗漏的发展
VEGF（血管内皮生长因子）的过度活跃在血管生成过程中起到了重要的推动作用，但同时也导致了血管的渗漏。这一过程对于血脑屏障（BBB）的渗透性产生了显著影响，进一步引发了放射性坏死中常见的血管源性水肿。
放射性坏死的延迟表现和进行性是一个医学挑战。经过SRS（立体定向放射治疗）治疗的组织内，常见弥漫性细胞浸润，其中包括T细胞和活化的巨噬细胞。这些活化的巨噬细胞容易表达促炎细胞因子，如TNF-α和IL-6，从而支持了放射性坏死的免疫方面。有趣的是，关于放射性坏死的假说可能揭示了该疾病的迟发性和进行性背后的自身免疫病因。如果少突胶质细胞受损或溶解，其细胞内成分（如髓鞘碱性蛋白）被释放并接触到大脑免疫细胞，可能导致持续的脱髓鞘和进一步的炎症。在放射性坏死样本中，已经观察到一种名为延迟辐射诱导的血管性白质脑病的过程。T细胞在组织中的分布是弥漫性的，中小血管的跨壁浸润提示了免疫驱动的活跃血管过程。尽管罕见，但也有少数病例报道了远离SRS治疗部位的放射性坏死，这进一步支持了自身免疫反应在少突胶质细胞损伤中的作用。
诊断放射性坏死的要点
症状
许多患者在影像学检查上显示出明显变化，但并未表现出并发症状。症状主要取决于脑肿块的尺寸、周围脑水肿的范围及其在大脑中的位置，而非潜在的病理。常见的症状包括颅内压增高（头痛、意识混乱和精神状态改变）、局灶性神经功能障碍（如运动无力、感觉丧失、语言障碍和步态失衡）以及癫痫发作。值得注意的是，疲劳和认知功能障碍更可能与辐射损伤有关，但这还需要进一步的研究证实。在我们的医院经验中，磁共振成像（MRI）的广泛变化而没有神经系统症状的情况往往指向放射性坏死。对于非肿瘤患者，如果出现与放射治疗病灶相关的新发病症状，应警惕放射性坏死的可能性。但对于肿瘤患者，症状的时间不能作为可靠的标志来区分是肿瘤复发还是放射性坏死，因为两者的时间有明显的重叠。
常规平扫或钆剂增强MRI
MRI分析依赖于血脑屏障的通透性，这使得区分肿瘤复发和放射性坏死变得困难。恶性肿瘤通常会导致血脑屏障破坏，允许钆剂从血管内进入组织，从而在成像上显示出对比增强。同样，作为炎症过程的放射性坏死也会破坏血脑屏障，在MRI对比扫描上显示类似增强。在这两种病理情况下，钆剂增强T1加权MRI显示病变边缘强化，而中心区域无强化被认为是坏死。但需要注意的是，许多肿瘤也包含明显的坏死区域，这进一步增加了影像学解释的难度。肿块占位效应可能是由于病变本身或广泛的病变周围脑水肿，这在肿瘤坏死和放射性坏死中的表现是相似的。尽管已有众多文献证明单纯依靠病变形态学难以区分两种诊断，但在日常实践中，肿瘤与某些放射性坏死病变仍表现出独特的特征。Kumar等人首次描述的病变形态，如“伪足”、“瑞士奶酪”、“切甜椒”或“肥皂泡”变化，仍被用于辅助诊断（如图36.1所示）。尽管尚未有研究表明脑叶位置或小脑幕上下的位置与放射性坏死（RN）风险存在关联，但根据我们的实践经验，位于脑室周围的位置似乎有更高的RN风险。
图36.1展示了三种不同类型的病变在MRI影像上的表现。首先是肺癌患者在接受立体放射治疗（SRS）后18个月的T1加权钆增强轴位MRI显示假足改变，并伴有病灶周围T2 FLAIR改变的增加，提示RN病变。同一患者的第二个病灶则显示出“切甜椒”变化，其周围的脑水肿比例较高。一位接受SRS治疗两年的黑色素瘤患者的MRI影像也显示了临近RN的结节性生长和周围的明显FLAIR信号改变。
Dequesada等人在2008年提出了使用T1和T2加权图像匹配技术来计算病变系数的方法。这项技术的阳性预测价值虽然较低，但仍为区分放射性坏死和肿瘤复发提供了一定的参考。表观弥散系数（ADC）基于弥散加权成像（DWI）的MRI序列，理论上可以通过观察水扩散的受限情况来区分肿瘤与放射性坏死。由于复发的肿瘤细胞数量多变，且许多再生长的肿瘤有明显的坏死核心，这使得明确诊断变得困难（如图36.2所示）。
在磁共振波谱方面，这种成像技术可以检测脑内标准代谢物水平的变化，如N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）和乳酸（Lac）。在区分肿瘤与放射性坏死时，肿瘤的代谢物比值往往呈现出特定的模式。由于神经损伤的机制复杂，这些数据大多集中在胶质瘤的影像上，可能不完全适用于其他病理类型（如图36.3所示）。
图36.3展示了一位腺癌患者在接受放射治疗后的MRI和波谱表现。虽然波谱显示某些比值升高与肿瘤有关，但也有较大的脂质峰和乳酸峰指向坏死区域。值得注意的是，这些比值在不同患者和文献中的临界值有很大差异。
虽然我们在区分肿瘤与放射性坏死方面已经取得了一些进展，但仍需进一步的研究和更精确的技术来提高诊断的准确性。随着医学技术的不断进步，我们期待未来能有更有效的方法来准确区分这两种诊断，从而为患者提供更精确的治疗方案。关于放射性坏死与肿瘤的诊断，的研究和报道展示了多种成像技术在区分两者方面的应用和挑战。
Chernov及其团队报道了多体素光谱在他们手中产生了高达百分之百的诊断准确性。他们利用特定的截断比率，如NAA/Cho比值大于3.0结合Lip/Cho比值小于或等于3.0来诊断肿瘤，以及Lip/Cho比值大于3.0来怀疑放射性坏死。这一技术展示了极高的潜力，但仍面临争议，主要由于其在不同文献中表现出的敏感性和特异性存在争议。这表明在预测肿瘤和放射性坏死方面，MR波谱的能力存在显著的差异。
接下来是MR灌注的应用，它使用动态敏感性加权对比增强成像来确定相对脑血容量（rCBV）。rCBV作为微血管密度的一种测量手段，在放射性坏死中通常会减少，因为小血管损伤是其发展的基础。相反，肿瘤再生长促进血管生成，增加rCBV。MR灌注是目前首选的影像学技术之一，因为它提高了空间分辨率并在后期处理中对其结果进行颜色编码。尽管存在rCBV截断值的可变性，但MR灌注仍然被视为一种可靠的诊断工具。Mitsuya等人的研究表明，采用DSC灌注获得的rCBV大于2.1可以鉴别发性脑转移瘤，显示出极高的敏感性和特异性。Barajas等人的研究指出，使用DSC灌注的rCBV截断值为1.75时，区分复发性多形性胶质母细胞瘤和放射性坏死的可靠性有待提高。尽管如此，Metaweh等人的研究报道了类似的敏感性和特异性。正电子发射断层扫描（PET）也在肿瘤和转移瘤的研究中得到了广泛的应用。特别是通过PET与FDG结合的技术，可以测量细胞代谢并检测葡萄糖摄取。由于正常脑组织的高葡萄糖摄取基础，其在非中枢神经系统区域的应用受到限制。尽管如此，新的氨基酸检测技术如11C-蛋氨酸PET显示出良好的前景。
尽管有这些先进的成像技术，目前仍没有金标准来诊断放射性坏死和肿瘤再生长。我们的医院仍然严重依赖于组织的组织学分析来准确区分两者。对于那些不适合手术治疗的患者，连续的T1加权钆剂增强MRI和FLAIR序列MRI成像可以在3-6个月内帮助鉴别诊断。目前正在液体活检的可能性，包括检测膜联蛋白（annexin）V阳性微泡等生物标志物来区分两者。这些生物标志物可能在未来的诊断中发挥重要作用。
在治疗方面，许多辐射引起的病变可以自行消退。尽管没有明确的临床或影像学参数可以预测病变的发展，但随着时间的推移，高达76%的病变可能会自行改善。也有高达25%的病变可能需要某种形式的干预来改善症状。放射性坏死的管理和治疗需要根据患者的具体症状和成像结果进行个性化治疗。对于无症状的、小的、无进展的病变，可以选择保守的MR成像治疗，并每6至12周进行连续成像观察直至病变消退。
尽管存在挑战和不确定性，但的技术和研究在区分放射性坏死和肿瘤方面取得了显著的进展。随着新的技术和方法的不断发展和改进，我们期待在未来能够更准确、更可靠地诊断这两种疾病。针对患者症状的药物与手术治疗方案
当患者出现相关症状时，药物治疗和手术治疗成为了两种主要的治疗策略。对于这两种策略，我们需要深入理解其背后的原理、应用情境以及可能的副作用。
一、药物治疗
对于症状性放射性坏死，一线药物治疗主要依赖皮质类固醇。类固醇具有抗炎作用，能稳定血脑屏障并减少脑水肿。单独使用类固醇并不能改变放射性坏死的过程，除非出现症状，否则并无必要使用。一旦出现症状，应给予可控制症状的最低剂量的类固醇。多种其他药物如阿司匹林、非甾体抗炎药等也被报道对治疗放射性坏死有疗效，但尚未得到一致的结果。
其中，贝伐珠单抗作为一种人源化单克隆抗体，是唯一一种经过随机试验证明对治疗放射性坏死有效的药物。作为VEGF抑制剂，它能有效治疗周围脑水肿。虽然这种药物效果显著，但也有显著的副作用，并非所有患者都能耐受。
二、手术治疗
对于药物治疗无效或需要排除肿瘤生长的患者，手术治疗是一种有效的策略。手术治疗不仅能提供明确的病理，还能通过去除病变来缓解神经系统症状。对于容易接近的病变，开颅手术是首选。对于那些在SRS治疗后重新生长的病变，积极的手术切除不仅能控制病灶局部，还能进行完整的病理分析。值得注意的是，即使切除的病变中只有一小部分显示出肿瘤，患者的生存率也会显著提高。
三、激光热凝固术
对于不太容易外科手术接近的病变，激光热凝固术（laser thermocoagulation）或激光间质热治疗(laser interstitial thermotherapy, LITT)是一种新兴技术。这种技术通过在头皮上做出小切口和在颅骨上钻孔来达到组织诊断和治疗的目的。激光能够通过消融病变中心来消灭病变，同时术中MR成像能监测热传递的进程。由于这种技术的微创性，越来越多的患者正在接受这种治疗方法。
药物治疗和手术治疗都有其独特的优点和局限性。医生需要根据患者的具体情况来制定最适合的治疗方案。对于新兴技术如激光热凝固术，我们需要进一步的研究和验证来确保其安全性和有效性。最重要的是，我们需要关注患者的反馈和长期效果，以确保我们的治疗方案能够真正帮助患者恢复健康。图36.5解读与立体定向放射外科结合激光消融治疗肺癌研究
肺癌患者在接受18 Gy的SRS（立体定向放射外科）治疗后，持续TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗，并在一年内发现右侧基底神经节病变生长。在这一背景下，LITT（激光间质热疗）作为一种微创治疗手段，逐渐进入研究视野。
在LITT手术过程中，激光纤维被精准地放置于肿瘤核心位置（白色轮廓所示）。随着激光能量的释放，从激光光纤周围开始，热扩散的圆圈逐渐显现。这一过程在消融图中被详细展示，随着手术进行，热扩散的圆圈不断扩大，直至覆盖整个肿瘤区域。
回顾性研究结果显示，无论病灶是放射性坏死、肿瘤再生长，还是两者的混合体，LITT均对其展现出有效的治疗效果。与开颅手术相比，LITT在提供微创选择的也得到了更多患者的积极响应。在一项大型、多中心的LITT研究中，招募的42名患者接受了治疗后，长期观察的数据显示出了可喜的成果。六个月后，这些患者的总体无进展生存率达到了75%，总体生存率也有保障。更令人振奋的是，部分患者术后三个月就实现了类固醇减量或停用。经病理分析证实，肿瘤生长与放射性坏死患者的局部控制率均表现良好。住院时间也大大缩短，特别是对于肿瘤患者而言。
尽管总体消融术和次全消融术对于控制放射性坏死病变表现良好，但次全消融术在控制肿瘤生长方面稍显不足。鉴于此，对于接受免疫治疗的患者群体来说，早期考虑LITT手术尤为重要。当连续MRI扫描显示SRS治疗过的病变持续生长时，LITT作为一种替代疗法被更多地讨论与实施。与替代疗法相比，关于放射性坏死的治疗方案比较文献极为有限。一项机构研究将开颅手术与LITT进行了对比，二者在病灶控制方面表现出高度可比性。开颅手术更有助于缓解症状和戒除类固醇的使用。对于病变大小而言，开颅手术处理的病变通常较大。尽管如此，当排除大尺寸病变后，LITT与开颅手术的无进展生存期结果相当。医院也在尝试比较贝伐珠单抗与LITT在治疗放射性坏死方面的效果。初步观察显示，LITT组的患者总体生存期更佳。局部病变控制结果也存在显著差异，LITT组表现更佳。除了肿瘤应用文献外，关于LITT应用于放射性坏死的研究尚不足够丰富。但已有的研究初步证明了其在SRS治疗AVM后的放射性坏死以及脑膜瘤周围水肿中的潜在应用价值。尽管还需要更大规模的研究来确认其在这些适应症中的标准治疗地位，但无疑为未来的研究方向指明了方向。这一领域的深入研究将为更多患者带来福音。放射性坏死的现状和未来展望
随着放射外科（SRS）的日益普及和成功治疗颅内病变的实例增多，放射性坏死问题愈发严重。这一现象已不再仅仅局限于良性和非肿瘤病变的治疗后，更广泛地出现在恶性原发性和转移性脑肿瘤的治疗过程中。日益增长的文献和研究焦点正聚焦于神经肿瘤学领域，深入其病理机制。
的研究揭示了一个重要的免疫介导过程在放射性坏死发展中的作用。随着放射外科与免疫治疗或靶向治疗的结合应用在临床实践中愈发频繁，免疫系统的参与正逐步得到证实。特别是在对更多脑部转移性病变的治疗过程中，这一机制的出现频率更是不断增加。这预示着放射性坏死的发生率可能持续上升。
尽管如此，现代医学也找到了对抗这一并发症的有力武器。类固醇药物、贝伐珠单抗的使用，以及开颅手术和激光间质热疗技术（LITT）的应用，均已被证实能有效治疗放射性坏死。这些治疗手段的应用不仅缓解了患者的痛苦，也提高了治疗成功率。但我们也清楚地认识到，要制定更精确的治疗决策和优化管理策略，我们必须更深入地理解放射性坏死的病理生理学机制。
面对未来，我们期待通过深入研究，找到预防和治疗放射性坏死的新方法。随着医学科技的进步，我们有望在不远的将来找到既能有效治疗肿瘤，又能避免放射性坏死的最佳方案。随着我们对这一并发症认识的加深，我们相信可以更有效地预防和管理这一疾病的发生发展，从而进一步提高患者的生存质量和预后效果。